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9游会新药研发设备

浏览: 次    发布日期:2023-12-20

  9游会制药设备作为实施GMP和保障生产过程中药品质量的不可或缺的硬件条件,越来越得到制药企业的重视和关注。本文通过对口服固体制剂各工艺指标单元所需设备进行归纳,分析设备结构及原理,总结其特点及使用范围,以便通过设备参数对工艺路线进行优化,使其在制剂研发中发挥更好的作用。

  德国机械制造协会医药及化妆品机械和设备专业部的彼得·古尔兹博士给第八届中国国际医药展览会暨技术交流会的贺词:“中国,作为世界上人口最多的国家,需要有一个高效率的医药工业来满足日益增长的现代医药产业发展的需求,来保持它在越来越激烈的国际竞争中的地位,并且寻找发展中国传统医药的机会。为实现这些目标,满足国际GMP标准的生产机械和设备是必需的。 1978年底,国家医药管理总局成立后,对全国的制药机械行业进行了统一有序的管理和规划,制药设备工业才真正走上了发展之路。改革开放以来,随着医药行业改革的深化改革,特别是1998年国家药品监督管理局成立后,强力推进GMP认证工作,制药设备行业业取得突飞猛进的发展[1]。20世纪80年代,国内只有30余家制药装备生产商,几乎垄断了全国的制药装备市场。而现在我国制药装备行业企业已达800余家,产品达3 000多种,年产值约150亿元。

  如今,国外的制剂设备的发展特点是密闭生产,高效,多功能,连续化,自动化,随着国内制剂工艺的日渐发展和剂型品种的增多,中国的制剂设备也越来越趋近国际化发展水平,越来越多的设备以及引进更多相关的先进技术,从而转化为更高效的生产力,使得整个制药领域的整体水平得以提高。本文旨在介绍口服固体制剂常用设备,对其原理特点进行总结,通过探讨设备的关键工艺参数对产品关键质量属性的影响,使制药设备更好的应用于制剂研发环节。

  1.1片剂机械。将原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。

  1.3抗生素粉、水针剂机械。将粉末药物或药液制作成玻璃瓶抗生素粉、水针剂的机械与设备。

  1.8软膏剂机械。将药物与基质混匀,配制成软膏,定量灌装于软管内的制剂机械与设备。

  1.12气雾剂机械。将药液和抛射剂灌注于耐压容器中,制作成药物以雾状喷出的制剂机械与设备。

  片剂的生产方法有:制粒后压片(干法、湿法制粒)和直接压片:适合结晶、粉末。

  原/辅料→粉碎过筛→混合→制湿粒→干燥→整粒→总混→压片→包衣→内、外包装。

  固体物料在外力的作用下,克服物料的内聚力,使大颗粒破碎成小颗粒的过程称为粉碎。粉碎目的:减小粒径9游会,提高物料间混合均匀度。粉碎操作是药物的原材料处理及后处理技术中和重要环节粉碎技术直接关系到产品的质量和应用性能产品颗粒尺寸的变化,将会影响药物的时效性和即效性。

  粉碎过程中常见的外加力有:冲击力,压缩力,剪切力,弯曲力,研磨力等(如图)所示

  3.1.1.1结构:主要结构由中空轴、轴承、筒体、衬板、齿轮减速器、传动装置,研磨介质等。其中的研磨介质多为磨球,大多是瓷质,密度约为2.4g/cm3。(如图)

  3.1.1.2工作原理:若球罐缓慢转动时,各层磨球有相对运动,称为滑落。球罐转速的增加,表层球沿着外层球向下泻落,泻落时对物料的粉碎主要是研磨作用。转速提高后,一部分磨球随罐体上升至更高的高度,然后沿抛物线抛落,此时物料的粉碎是冲击和研磨联合作用。(如图)

  (1)球磨机 :磨机装入的研磨介质主要是钢球或钢段。这种磨机使用最普遍。

  (2)棒磨机 :磨内装入直径为50-100mm的钢棒作研磨介质。棒磨机筒体长度与直径之比一般为1.5-2。

  (3)棒球磨机:这种磨机通常具有2-4个仓。在第一仓内装入圆柱形钢棒作为研磨介质,以后各仓则装入钢球或钢段。棒球磨机的长径比应在5左右为宜,棒仓长度与磨机有效直径之比应在1.2-1.5之间,棒长比棒仓短100mm左右,以利于钢棒平行排列,防止交叉和乱棒。

  (4)砾石磨 :内装入的研磨介质为砾石、卵石、瓷球等。用花岗岩、瓷料做衬板。用于白色或彩色水泥以及陶瓷生产。

  气流磨(气流式粉碎机)是通过粉碎室内的喷嘴把压缩空气形成的气流束变成速度能量促使药物之间产生强烈冲击、磨擦达到粉碎的机器。产品粒度可达200~325目。加料粒度应在0.15mm以下。

  (1)气流粉碎体系由空压机、空气净化器系统、气流粉碎机、分级机、旋风分离器、除尘器、排风机等组成。

  高压空气由喷嘴以超音速喷入粉碎室,物料由加料口经过压缩空气引射进入粉碎室,被高速气流加速到50~300m/s。粒子间的碰撞及高速气流的剪切作用而粉碎。细粒被空气夹带通过分级涡由下部的内管出料。进入粉碎室,粒子在粉碎室内高速碰撞粉碎。(如图)

  (1)扁平式气流磨:高压空气由喷嘴以超音速喷入粉碎室,物料由加料口经空气引射进入粉碎室,被高速气流加速到50~300m/s。粒子间的碰撞及高速气流的剪切作用而粉碎。细粒被空气夹带通过分级涡由下部的内管出料。80%以上的颗粒是依靠颗粒的相互冲击碰撞粉碎的,20%是与器壁相互冲击而粉碎的,气流是粉碎的动力,也是粒子分离的动力。

  (2)循环管式气流磨:压力气体通过加料喷射器产生的射流,使粉碎原料被吸入混合室,并经文丘里管射入“O”形环道下端的粉碎腔,在粉碎腔外围粉碎喷嘴高速射流的作用下,相互间发生猛烈的碰撞、摩擦实现粉碎。产品颗粒规整、表面光滑,粒度极细(可达200-325目)、分布范围窄,纯度高。

  (3)对射式气流磨:高压气体通过超音速喷嘴加速成相当于2倍音速的超音速气流射入对撞粉碎区,使物料流态化。物料颗粒在高速气流所孕育的巨大动能的作用下被加速,在喷嘴射流的交汇点发生相互撞击碰撞,而达到粉碎目的。

  磨体内装有65%以上的研磨介质,最高可达85%,研磨介质为钢球、钢棒、钢段、氧化铝球、瓷球等或其它材料的球体。研磨介质的直径在10~50mm,具有较高的研磨效率振动频率在1000~1500次/分,振幅在3~20mm电动机通过挠性联轴器和万向联轴器带动带有偏心重锤的激振器的轴旋转,使筒体产生振动,筒内的磨介和物料在筒内翻转、冲击,使物料在短时间内得到粉碎.主要用于超细和细磨物料。

  磨体内装有65%以上的研磨介质,最高可达85%,研磨介质为钢球、钢棒、钢段、氧化铝球、瓷球等或其它材料的球体。研磨介质的直径在10~50mm,具有较高的研磨效率振动频率在1000~1500次/分,振幅在3~20mm。电动机通过挠性联轴器和万向联轴器带动带有偏心重锤的激振器的轴旋转,使筒体产生振动,筒内的磨介和物料在筒内翻转、冲击,使物料在短时间内得到粉碎.主要用于超细和细磨物料。

  在粉碎设备的几个重要关键工艺参数(CPP)中,设备主轴的转速、喂料速度、主机频率、温度和粉碎的细度都会对API的粒度大小、粉碎程度、粒径分布和后续单元的混合均匀度产生很大的影响。

  (1)筛网材料:磨压筛----金属材料冲压圆孔而成;编织筛----金属材料或非金属材料编制而成。

  摇动筛依靠曲柄连杆机构使筛箱作往复运动。这种振动筛的特点是:筛箱的振幅和运动轨迹由传动机构确定,即振幅一定(等于偏心距的一倍),不受偏心轴转速和筛上物料质量大小的影响。筛面上的物料由于筛的摇动而获得惯性力,克服与筛面间的摩擦力。产生与筛面的相对运动.并且逐渐向卸料端移动。

  工业上用的摇动筛有单箱式和双箱共轴式两种.单箱摇动筛只有一个筛箱.筛箱可以装一层或两层筛网,按照筛箱的支承方式,可分为:滚轮支承式;吊杆悬挂式和弹性支杆式等三种。(如图)

  形运动振动筛做圆形运动,是一种多层数、高效新型振动筛。筛采用筒体式偏心轴激振器及偏块调节振幅,按支撑方式分为悬挂式和座式,按筛箱的运动方式分为普通圆运动振动筛和自定中心振动动筛。

  圆振动筛的筛箱运动轨迹为圆形或椭圆形,圆振动筛采用惯性激振器产生振动,其振动源一般为电动机带动激振器。圆振动筛为单轴振动器,固定在筛箱上的主轴由电机带动高速旋转,安装在主轴上的偏心体随之转动,产生离心惯性力,使可以自由振动的筛箱产生近似圆形轨迹的振动。

  其结构主要是将主动偏心轴和被动偏心轴通过轴承并排安装在壳体内,轴两端在壳体之外,在两偏心轴的同一端都装有同步齿轮,两同步齿轮相啮合,主动偏心轴的另一端装皮带轮。(如图)

  直线振动筛采用双振动电机驱动,当两台振动电机做同步、反向旋转时,其偏心块所产生的激振力在平行于电机轴线的方向相互抵消,在垂直于电机轴的方向叠为一合力,因此筛机的运动轨迹为一直线。其两电机轴相对筛面有一倾角45°,在激振力和物料自重力的合力作用下9游会,物料在筛面上被抛起跳跃式向前作直线运动,从而达到对物料进行筛选和分级的目的。

  吊式直线振动筛:吊式直线轨迹振动箱,采用箱式结构的激振器,激振力的方向与水平成45°。箱式激振器结构紧凑,激振器的四个偏心重成双地布置在箱体的外部,箱体内有一对啮合的齿轮,其作用是保证两对偏心重旋转方向相反、转速相等以及两者相位关系正好互相对正,以使筛箱作直线往复运动。(如图)

  采用圆形筛面与筛框结构,配有圆形顶盖和底盘,底盘的圆周上安装若干个弹簧与底座相连;偏心电机的作用,使筛面产生圆周方向的振动,同时弹簧的作用产生了上下振动;圆形振动筛由底座上的普通电机通过橡胶联轴器带动激振器转动,使筛机产生水平圆运动和绕水平轴摇摆振动的空间复合运动。筛中料层受剪切,并上下翻滚,细颗粒迅速接触筛面,过孔分级。旋振筛基本原理是借电机轴上下端所安装的重锤(不平衡重锤),将电机的旋转运动转变为水平、垂直、倾斜的三次元运动,再把这个运动传达给旋振筛筛面。若改变上下部的重锤的相位角可改变原料的行进方向。(如图)

  在筛分设备的CPP中,其中影响尤为重要的是设备主机的转速、频率和筛网目数、材质以及筛网运动方式等都会对产生的中间体粉末的粒径分布,粒径大小、粉末密度大小、流变学特征等关键质量属性产生影响。

  使两种或两种以上组分的物质相互分散均匀的操作统称为混合。制药工业中,把将两种或两种以上组分的固体粒子相互分散均匀的操作过程称为混合。

  影响混合操作因素:转速、混合时间、充填量、装料方式、混合比、物料的理化性质(粒径、形态、密度等)。

  (1)结构:分为水平圆筒型、倾斜圆筒型、双锥型、V型、三维运动型等,主体结构分为电动机、减速器、传动机构、支梁(旋转臂)、混合容器、电气控制机构等。(如图)

  (1)结构:U形混合槽(具盖,不锈钢制),主轴,搅拌桨,电动机,传动机构,减速器等。(如图)

  (2)工作原理:容器固定型是靠物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用下进行混合的设备。

  (1)结构:基本结构:锥型容器、螺旋推进器、转臂传动系统、电动机、减速器等。(如图)

  特点是混合度高,混合效率高;装载系数高,可达60%~70%;动力消耗小;可密闭操作。适用于干燥的、润湿的、粘性的固体药物粉末。

  (1)结构:基本结构:混合室、搅拌轴、搅拌叶、挡板、排出阀、电动机、传动机构等。(如图)

  混合设备的主机转速和频率、混合时间、充填量、装料方式、混合比和容易的运动方式等关键工艺参数都会对物料的粒径分布,表面形态,大小和混合物料的混合的均匀度,以及物料的松/紧密度,流动性等关键质量属性(CQA)产生影响。

  把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作称为制粒,又称成粒操作。眼下国内制粒方法主要有三种:湿法制粒、干法制粒、流化喷雾制粒。其中湿法制粒最常用。

  (1)结构:主要由动力部分、制粒部分和机座构成。动力部分包括电动机、皮带传动装置、蜗轮蜗杆减速器、齿轮齿条传动结构等。制粒部分由加料斗(由长方体不锈钢制造)、六角滚筒、筛网及管夹等组成。(如图)

  (2)特点:集混合、制粒于一体,生产周期短,颗粒均匀14-26目。烘干后可直接压片。

  (1)结构:由盛料器、搅拌桨、搅拌电机、制粒刀、制粒电机、电器控制器和机架等组成。(如图)

  (1)结构:由加热器、原料容器、喷雾器、干燥室、捕集室等组成。(如图所示)

  特点:将混合、制粒、干燥在一套设备完成,自动化程度高,劳动强度低,操作周期缩短,从而提高了生产能力;通过粉体造粒,改善流动性,并可以改善药物溶解性能;设备无死角,装卸物料轻便快速,易清洗干净,符合GMP生产要求。

  制粒设备中的制粒方式(干法制粒和湿法制粒以及流化喷雾制粒)、搅拌的方式和速度、切刀运动的速度和方式、喷嘴的性状和位置、温度、粘合剂的添加位置和方式、粘合剂添加的速度和时间、操作时间的长短等都会对制出的中间体颗粒的大小形态,粒径大小和分布,流动性等流变学特征,混合均匀度,剂量的均匀度,水分含量等关键的质量属性产生影响。

  在化学工业中,常指借热能使物料中水分(或溶剂)气化,并由惰性气体带走所生成的蒸气的过程称为干燥。目前国内制药领域中,一般以对流传热的干燥设备为主。

  (1)结构:热源1按实际情况选用蒸汽加热或电加热,如有易燃气体,则选蒸汽加热烘车、烘盘及管道选用耐腐蚀的不锈钢材料。(如图)

  (2)特点和应用:简化工艺,负压操作,改善环境,粒径分布窄,外形圆整,流动性好。

  干燥设备中的进风速度、进风量、温度的控制范、出风温度等关键工艺参数会对制好的颗粒的水分、流动性、颗粒的大小分布和颗粒的规格以及均匀性、水分含量、松/紧密度等粉体学特征产生重大影响,进而影响后续压片的可压缩性,溶出曲线)结构:由冲模、加料机构、填充调节机构、压力调节机构、出片控制机构等组成。(如图)

  (2)工作原理:在压片机上通过调节下冲在中模孔中的伸入深度来改变药物的填充容积。通过调节上冲与曲柄相连的位置,从而改变冲程的起始位置,可以达到上冲对模孔中药物的压实程度。出片机构的主要作用是将中模孔内压制成型的片剂推出。这一机构无论是何种压片机,其方法都是使下冲升高并能将片剂顶出中模为止。(如图所示)

  (1)结构:核心部件是一个可绕轴旋转的圆盘,圆盘有上、中、下三层。此外,还有可绕自身轴线旋转的上、下压轮,以及片重调节器、出片调节器、加料器、刮料器等装置。(如图)

  压片设备的几个关键工艺参数有:压片的主压力和预压力、压片速度、填充深度、脱模力和脱模速度、漏斗设计的高度倾角和喂料形式等会对压出的素片的重量差异、硬度、崩解度、厚度、脆碎度、含量均匀度,崩解时限和溶出度等关键质量参数产生影响。

  片剂(片芯、素片)表面裹上适宜材料的衣层,使片剂与外界隔离,这个过程称为包衣。根据衣层材料和溶解特性的不同,分为糖衣片,薄膜片,膜控释片和肠溶衣片。目前,国内常用的包衣方法为滚转包衣法,压制包衣法和流化床包衣法。

  (2)工作原理:为了使片芯能够尽快涂布包衣材料,达到抛光的效果,必须手动间歇性地往锅体中喷包衣液,并同时使锅体旋转,使得片芯能够在锅体内翻滚,滑移摩擦研磨,让全部片芯均匀涂布包衣液。同时往锅体内通热风,除去片剂表层的水分,得到厚薄均匀,色泽光亮,不发生麻点的合格包衣片。

  (3)特点和应用:间歇操作,劳动强度大,生产周期长,且包衣厚薄不均,片剂质量也难达到均一程度。

  (2)工作原理:使用气流或机械力同时作用使流化床内的物料呈现沸腾或强制规则运动状,将辅料或母液均匀喷入使之团聚成粒或层积放大,可达到制粒或包衣的效果,可在一台设备内完成,性价比高。

  包衣设备中的重要关键工艺参数有产品温度、喷嘴类型和数量、喷枪与片床的距离、喷枪速度、包衣液的含量、包衣锅转速、雾化压力、进风量和温度、出风温度等会对包衣片的目测外观、增重百分比膜厚度、色差、溶出度等关键质量属性产生影响9游会。

  胶囊剂:将药物装入胶囊而制成的制剂称为胶囊剂。根据胶囊的硬度和封装方法不同可以分为两种。第一种软胶囊剂:是用滴制法或滚模压制法将加热熔融的胶液制成胶皮或胶囊,并在囊皮未干之前包裹或装入药物而制成的制剂、第二种硬胶囊剂是将药物制剂装填于硬壳中而制成的制剂。

  硬胶囊填充机是生产硬胶囊的专用设备,对于品种单一、生产量较大的硬胶囊多采用全自动胶囊填充机。

  (1)结构:目前国内使用最多的间歇回转式全自动胶囊填充机的工作台面上设有可绕轴旋转的主工作盘,其可带动胶囊板作周向旋转。围绕主工作盘设有空胶囊排序与定向装置、拨囊装置、剔除废囊装置、闭合胶囊装置、出囊装置和清洁装置等。工作台下的机壳内设有传动系统,其作用是将运动传递给各装置或机构,以完成相应的工序操作。(如图)

  1)空胶囊的排序与定向: 1―贮囊斗;2―落料器;3―压囊爪,4―弹簧;5―卡囊簧片;6―簧片。(如图)

  3)空胶囊的体帽分离:经定向排序后的空胶囊还需将囊体与囊帽分离开来,以便药物填充。空胶囊的体帽分离操作可由拨囊装置完成。该装置由上、下囊板及真空系统组成。(如图所示)

  4)填充药物:当空胶囊体、帽分离后,上、下囊板孔的轴线随即错开,接着药物定量填充装置将定量药物填入下方的胶囊体中,完成药物填充过程。

  软胶囊剂指将一定量的药物(或药材提取物)加适当的辅料密封于球形或椭圆形的软质囊材中。软质囊材是由明胶、甘油或其他适宜的药用材料制成。与硬胶囊相比,软胶囊剂的主要特点是弹性大、可塑性强;可充填各种油类或对明胶无溶解作用的液体药物、药物溶液、混悬液或固体粉末、颗粒等;可根据临床需要制成不同品种,如速效胶丸、骨架丸、包衣胶丸、缓释胶丸等。软胶囊设备包括明胶液熔制设备、药液配制设备、软胶囊压(滴)制设备、软胶囊干燥设备、回收设备等。主要介绍滚模式软胶囊机和滴制式软胶囊机。

  滚模式软胶囊机是将胶液制成薄厚均匀的胶片,再将药液置于两个胶片之间,用钢板模或旋转模压制软胶囊的一种方法。

  (1)结构:软胶囊压制主机、输送机、干燥机、电控柜、明胶桶和药液桶等。滚模式软胶囊机的成套设备由软胶囊压制主机、输送机、干燥机、电控柜、明胶桶和料桶等部分组成。其中关键设备是主机。(如图)

  (2)工作原理:是由主机两侧的胶皮轮和明胶盒共同制备的胶皮相对进入滚模夹缝处,药液通过供料泵经导管注入楔形喷体内,借助供料泵的压力将药液及胶皮压人两滚模的凹槽中,由于滚模的连续转动,使两条胶皮呈两个半定义型将药液包封于胶膜内,剩余的胶皮被切断分离成网状俗称胶网。(如图)

  (2)工作原理:滴制法生产软胶囊,明胶液与油状药液分别由计量装置压出,将药液包裹到明液膜中以形成球形软胶囊,这两种液体应分别通过喷嘴套管的内外侧在严格同心条件下先后有序地喷出,而不至产生偏心、破损、拖尾等不合格品。(如图所示)

  (1)填充药物粉末:平板法(转速、停留时间、杆的位置)(图)和间歇式压缩法(如图)(活塞在计量器内的高度,料斗内粉末的高度、流动性);

  胶囊填充设备中送料速度和方式、填充速度和方式、软胶囊填充机的喷嘴位置,喷液的速度和频率、硬胶囊填充机的填充杆压力等等好多的关键工艺参数都会对胶囊的重量差异、含量的均匀度、溶出度、崩解时限等关键质量属性(CQA)产生影响。

  CQA:关键质量属性指物质(药品或活性成分)具备的直接或间接影响物质安全、鉴别、强度、纯度的物理,化学,微生物方面特性。关键质量属性确定的标准是基于药品在不符合该质量属性时对患者所造成危害(安全性和有效性)的严重程度。

  在口服固体制剂制备的几个关键单元中,每一个单元所涉及的设备的关键工艺参数CPP都对药品的CQA有着十分重要的影响,每一个参数的变化都可能引起药品的性质,含量,体外溶出和有关物质等方面的重大变化,,因此密切关注CPP是在口服固体制剂过程中十分重要的关键环节[7]。在这里简单描述举一个例子,以阿立哌唑口腔崩解片的制备过程来简单了解CPP和CQA之间的联系。在阿立哌唑口腔崩解片的小试制备过程中。

  (1)混合过程中所用到的混合机的类型,混合器的装料量,转动的时间和速度对中间体粉末的流动性,可压缩性,混合的均匀度,松/紧密度等都有很大的影响。

  (2)到了整粒单元,筛网的孔径大小,整粒的方式,整粒的速度等关键的工艺参数极大的影响了粒径大小,粒径分布,颗粒性状和松/紧密度等等。

  (3)进入到压片环节之后,压片机的主压力、预压力、压片速度、填料的速度、填料漏斗的下料类型、填充深度、以及脱膜力等等都会影响到压出来素片的重量差异、含量均匀度、硬度、崩解时限和溶出度等等。

  由此可见,要想得到能够满足期望值的中间体,严格控制口服固体制剂制备过程中的CQA,则对于每一个制备单元中设备的CPP都应该严格监督和把控。

  设备在购买之前的选型是设备购买和引进的一个不可或缺的重要环节,也是工艺设计中十分重要内容。所谓的设备选型,就是从多种可以满足相同需求的不同型号和规格的设备中,通过技术和经济的分析评价,选出最佳方案以做出购买决策[8]。从购买的角度考虑,设备选型之后的购买必须遵循以下三个原则。(1)生产上使用(2)技术上先进;(3)经济上合理。

  另一方面,从设备的主要参数考虑,则购买时要考虑一下几个方面:(1)生产率。从生产率角度来计算设备购买和使用过程中的成本考虑;(2)工艺性。制药设备最基础的一条要求就是要能够满足生产制备过程中的工艺要求[9];(3)设备的可靠性和维修保养。设备的可靠性也就是其自身的稳定性,是保证生产制备过程中药品质量稳定性的重要前提。维修和养护的难易程度也对设备的购买有着或多或少的影响。

  制药企业和制药设备制造企业是两个不同行业的企业,但又是紧密相连而不可分割的。在药品生产过程的诸多影响因素中最容易忽视却又最不能忽视的就是设备的关键参数的监督和控制,这是控制药品质量的一个重要关口。随着国内制药设备的日益进步,越来越多的生产工艺随之诞生或得到跨越式的发展,让制药领域的研发生产人员有了越来越多的选择,希望未来设备的飞速发展能够推掉药品研发领域更加快速的成长和进步。

  [1] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南.口服固体制剂[M].北京:中国医药科技出版社,2011:127

  [3] 张绪峤.药物制剂设备与车间工艺设计[M].北京:中国医药科技出版社,2003.7[4] 郑瑜.固体制剂制粒工艺的探讨[J].广东化工,2007,8(34):172

  [5] 刘茂军.中药片剂压片过程中应注意的问题和解决方法[J].临床实践,2007,21.

  [6] 徐莲英.侯世祥.中药制药工艺技术解析[M].北京:人民卫生出版社,2003,445.

  [7] 郭维图.浅谈我国原料药成品生产工艺设备的现状与发展.1998 中国药学会学术年会论文集(下),1002

  [8]郭维图.固体制剂制药装备的现状和展望(一).中国制药装备,2003